ISSN on-line: 2358-288X
Reprodução & Climatério Reprodução & Climatério
Reprod Clim 2017;32:48-52 - Vol. 32 Núm.1 DOI: 10.1016/j.recli.2016.10.003
Artigo de revisão
Caracterização da produção científica sobre polimorfismo genético e endometriose
Characterization of the scientific production about genetic polymorphism and endometriosis
Gabriela Pimentel Porfirioa, Alessandra Bernadete Trovó de Marquib,,
a Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM), Uberaba, MG, Brasil
b Disciplina de Genética, Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM), Uberaba, MG, Brasil
Recebido 20 Agosto 2016, Aceitaram 24 Outubro 2016
Resumo

A endometriose é considerada uma doença crônica, caracterizada principalmente por dor pélvica crônica e infertilidade. Sua etiologia permanece incerta. Entretanto, fatores genéticos, tais como os polimorfismos de único nucleotídeo, podem contribuir para seu desenvolvimento. Nesse sentido, este estudo teve por objetivo caracterizar a produção científica sobre polimorfismo genético e endometriose. Foi feita uma pesquisa bibliográfica no PubMed com os termos genetic polymorphism and endometriosis. Os critérios de inclusão foram: idioma inglês, artigos completos, disponíveis gratuitamente e publicados nos últimos três anos (2014‐2016). Foram excluídos artigos não relacionados diretamente ao assunto, pela leitura do título ou abstract, e do tipo de revisão. Foram identificados 35 artigos e 14 inclusos nesta revisão. Houve predomínio de artigos publicados em 2015 (50%), conduzidos no Brasil (43%), e a maioria foi publicada em revistas com fator de impacto com valores de até 2,5. Houve uma heterogeneidade quanto aos genes investigados, com um pequeno destaque para aqueles classificados como enzimas metabólicas. Metade das pesquisas associou os polimorfismos investigados à endometriose, indicou que eles podem estar implicados na patogênese dessa doença. Em conclusão, é crescente e significativa a produção científica sobre o papel dos polimorfismos genéticos na etiologia da endometriose.

Abstract

Endometriosis is considered a chronic disease, mainly characterized by chronic pelvic pain and infertility. Your etiology remains unclear, though genetic factors such as single nucleotide polymorphisms may contribute to the development of endometriosis. Thus, this study aimed to characterize the scientific production about genetic polymorphism and endometriosis. A literature survey was conducted in PubMed using the terms “genetic polymorphism and endometriosis”. Inclusion criteria were: English, free full text and published in the last three years (2014‐2016). Items not directly related to the subject were excluded by reading the title or abstract, and review articles. 35 articles were identified and 14 were included in this review. There was a predominance of articles published in 2015 (50%), conducted in Brazil (43%) and most of them were published in journals with impact factor up to 2.5. There was heterogeneity in the investigated genes with a small emphasis on those classified as metabolic enzymes. Half of the researches associated the polymorphisms that were being investigated with endometriosis, indicating that they may be implicated in the pathogenesis of this disease. In conclusion, the scientific production is growing and it is significant on the role of genetic polymorphisms in the etiology of endometriosis.

Palavras‐chave
Endometriose, Polimorfismo genético, Revisão
Keywords
Endometriosis, Genetic polymorphism, Review
Introdução

A endometriose é considerada uma doença crônica, caracterizada pela existência de tecido endometrial fora do útero, e afeta 6‐10% das mulheres em idade reprodutiva. Seus sintomas incluem dor pélvica crônica, dismenorreia, dispareunia, disquezia, disúria e infertilidade.1 Tais sintomas causam impacto negativo na qualidade de vida das pacientes, na sua produtividade no âmbito profissional2 e até mesmo provocam o aparecimento de distúrbios psicológicos.3

O diagnóstico é feito por um procedimento cirúrgico denominado laparoscopia, seguido pela confirmação histológica. Devido à natureza invasiva, é frequente um atraso significativo no diagnóstico dessa condição ginecológica.4

Sua etiologia permanece incerta. Entretanto, há evidência de fatores imunológicos,5 genéticos6 e ambientais7 que contribuem para o desenvolvimento da endometriose. Dentre os fatores genéticos, merecem destaque os polimorfismos de único nucleotídeo (SNPs), os quais foram associados a diversas doenças humanas, tais como câncer,8–10 distúrbios cromossômicos11–13 e condições ginecológicas.14,15 Nesse sentido, nosso estudo visa apresentar um panorama do estado da arte atual sobre a contribuição dos polimorfismos para o desenvolvimento da endometriose.

O objetivo foi caracterizar a produção científica sobre polimorfismo genético e endometriose.

Métodos

Pesquisa bibliográfica feita no PubMed em 15/07/2016 com os termos genetic polymorphism and endometriosis. Tais termos estão de acordo com o DeCs (Descritores em Ciências da Saúde) da Biblioteca Virtual em Saúde.

Os seguintes filtros foram ativados: idioma inglês, artigos completos e disponíveis gratuitamente e publicados nos últimos três anos (2014‐2016). Foram excluídos artigos não relacionados diretamente ao assunto, pela leitura do título ou abstract, e do tipo de revisão. Foram identificados 35 artigos e 14 inclusos nesta revisão.

Os dados foram apresentados de forma descritiva e não houve necessidade de aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa por se tratar de uma revisão da literatura.

Resultados

A tabela 1 apresenta uma visão geral dos 14 artigos inclusos nesta revisão, quanto a gene/polimorfismo analisado, técnica empregada e associação com endometriose. Todos pertenciam à categoria caso‐controle.

Tabela 1.

Caracterização dos artigos inclusos nessa revisão quanto a gene(s) e polimorfismo(s) avaliado(s) e sua associação com endometriose

Autor  Gene(s)  Polimorfismo(s)  Técnica(s)  Associação com endometriose 
Hassani et al. (2016)16  GSTM1/GSTT1
GSTP1 
deleção nula
313 A/G (rs1695) 
PCR multiplex
PCR‐ RFLP 
+: GSTM1 e GSTP1 
Silva e Moura, (2016)17  TP53
ERβ
PR
GSTM1; GSTT1; CYP1A1 
códon 72

PROGINS 
PCR
PCR‐RFLP
PCR
PCR 
Zhang et al. (2015)18  FCRL3  rs7528684 ‐ FCRL3_3, rs11264799 ‐ FCRL3_4, rs945635 ‐ FCRL3_5 e
rs3761959 ‐FCRL3_6 
PCR‐RFLP  +: FCRL3_3
‐: FCRL3_4, FCRL3_5 e FCRL3_6. 
Yang et al. (2015)19  MUC17  rs4729645, rs10953316, rs74974199, rs4729655 e rs4729656  PCR em tempo real 
Schmitz et al. (2015)20  LH
LHR
FSHR 
Trp8Arg/Ile15Thr
insLQ
Asn680Ser 
PCR  +: LHR
‐: LH e FSHR 
Sahmani et al. (2015)21  PLA2G2A  763C>G  PCR‐RFLP 
Christofolini et al. (2015)22  CYP2C19
HSD17B1 
A/G 85952
A/G 937 
PCR em tempo real  +: CYP2C19 
Govatati et al. (2015)23  BRCA1
BRCA2 
13 SNPs
2 SNPs 
PCR e sequenciamento  +: rs71361504 (BRCA1)
‐: BRCA2 
Farahani et al. (2015)24  KRAS  LCS6 (rs61764370, T > G)  PCR‐RFLP  ‐ 
Perini et al. (2014)25  VEGF  ‐2578C > A (rs699947), −460 T > C (rs833061), −1154G >A (rs1570360), +405G >C (rs2010963) e +936C > T (rs3025039)  PCR em tempo real  +: VEGF ‐1154G>A
haplótipo CCGG: proteção 
Oliveira et al. (2014)26  EGF  +61 G/A (rs4444903)  PCR‐RFLP  ‐ 
Camargo‐Kosugi et al. (2014)27  TP53  códon 11 Glu/Gln ou Lys (GAG‐>CAG or AAG), codon 72 Arg/Pro (CCG‐>CCC), códon 248 Arg/Thr (CGG‐>TCG)  PCR‐RFLP  +: códon 72 
Wang et al. (2014)28  CYP19  rs2236722:T>C,
rs700518:A>G,
rs10046:T>C e
[TTTA]n 
PCR
PCR‐RFLP
PCR‐RFLP
PCR 
‐: CYP19
+: CYP19 rs700518AA (endometriose/infertilidade) 
Megiorni et al. (2014)29  5‐HTT  L/S  PCR  ‐ 

BRCA1, câncer de mama 1; BRCA2, câncer de mama 2; CYP2C19, citocromo P450 2C19; CYP19, citocromo P450; EGF, fator de crescimento epidérmico; ERβ, receptor beta de estrógeno; FCRL3, receptor tipo 3 Fc; FSHR, receptor do hormônio folículo‐estimulante; GSTM1, glutationa‐S‐transferase M1; GSTP1, glutationa‐S‐transferase P1; GSTT1, glutationa‐S‐transferase T1; HSD17B1, hidroxiesteróide dehidrogenase 17 beta 1; KRAS, sarcoma de rato kirsten; LH, hormônio luteinizante; LHR, receptor do hormônio luteinizante; L/S, longo/curto; MUC17, mucina 17; PR, receptor de progesterona; PCR, reação em cadeia da polimerase; PLA2G2A, fosfolipase do grupo A2; RFLP, polimorfismo no comprimento de fragmento de restrição; SNPs, polimorfismos único de nucleotídeo; TP53, proteína tumoral p53; VEGF, fator de crescimento vascular endotelial; 5‐HTT, transportador de serotonina.

Quanto ao ano de publicação, dois ocorreram em 2016 (14,3%), sete em 2015 (50%) e cinco em 2014 (35,7%). A figura 1 apresenta o fator de impacto das revistas nas quais os 14 estudos foram publicados.

Figura 1.
(0.21MB).

Distribuição dos artigos por periódico publicado e seu respectivo fator de impacto/FI (http://www.citefactor.org/journal‐impact‐factor‐list‐2015_7.html).

Em relação à origem dos estudos, seis (43%) foram desenvolvidos no Brasil, três (21,4%) no Irã, dois (14,3%) na China e um cada em Taiwan, Índia e Itália (7,1%).

Os polimorfismos apresentados na tabela 1 também foram categorizados, de acordo com a classificação proposta por Tempfer et al. (2009),30 em cinco grupos: (1) genes mediadores de inflamação, (2) genes envolvidos na atividade dos hormônios sexuais, (3) enzimas metabólicas, (4) genes reguladores da função vascular e remodelamento tecidual e (5) outros genes relacionados com a endometriose. Assim, um artigo pertenceu ao grupo 2,20 três pertenceram ao grupo 316,22,28 dois ao grupo 425,26 e dois também ao grupo 5.13,24,27 Um dos estudos17 avaliou seis genes, pertencentes aos grupos 2 (ERβ e PR), 3 (GSTM1, GSTT1 e CYP1A1) e 5 (TP53). Cinco genes avaliados não se enquadravam na classificação de Tempfer et al. (2009),30 porém estão associados a doença inflamatória e autoimune,18,29 a proliferação celular e estabilidade genômica19,23 e a regulação do metabolismo de lipídeos.21

Discussão

Os dados apresentados na tabela 1 mostraram uma heterogeneidade quanto aos genes investigados, com um pequeno destaque para aqueles pertencentes à classe três, que incluem as enzimas metabólicas, dentre eles a família da glutationa S‐transferase (GSTs) e citocromo (CYP). Seis estudos recentes do tipo metanálise foram conduzidos e mostraram que os polimorfismos nos genes GSTT1 e GSTM1 podem contribuir para o desenvolvimento de endometriose.31–35 Tais enzimas são responsáveis por inativar as dioxinas, toxinas com efeito adverso sobre fatores de crescimento, citocinas, hormônios e sistema imune, geradas pelo metabolismo. Quando alteradas geneticamente, têm sua atividade enzimática diminuída, atuam de forma ineficiente na detoxificação, o que contribui para a manutenção de um ambiente com maior estresse oxidativo e, portanto, mais suscetível à endometriose.35,36

Quanto à técnica empregada para análise dos polimorfismos, houve predomínio da PCR‐RFLP, que usa enzimas de restrição e é considerada padrão para essa finalidade.

Metade dos estudos associou os polimorfismos à endometriose, enquanto três deles não os associaram a essa condição ginecológica. As quatro pesquisas restantes revelaram associação para alguns polimorfismos, mas não para outros. Isso evidenciou que os SNPs podem estar implicados na patogênese dessa doença.

O ano com maior número de publicações sobre o assunto foi 2015, em que houve predomínio de pesquisas conduzidas no Brasil. Esse achado mostrou destaque de nosso país quanto à produção científica no âmbito mundial e a preocupação de nossos pesquisadores quanto à geração de conhecimento científico. Outro resultado positivo foi que três dessas pesquisas brasileiras foram publicadas em periódicos com fator de impacto significativo. Ainda em relação a fator de impacto, a maioria dos artigos foi publicada em revistas com valores de até 2,5. Um achado interessante foi que os artigos foram publicados em periódicos da área médica apesar de abordar o aspecto genético da endometriose. Menos de um terço das publicações ocorreu em periódicos específicos (Genetics and Molecular Research e Experimental and Molecular Medicine), o primeiro deles nacional e o escolhido para publicação pelos pesquisadores brasileiros.

Conclusão

Os resultados apresentados mostram que é crescente e significativa a produção científica sobre o papel dos polimorfismos genéticos na etiologia da endometriose.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Referências
1
S.E. Bulun
Endometriosis
N Engl J Med, 360 (2009), pp. 268-279 http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra0804690
2
J. Fourquet,L. Báez,M. Figueroa,R.I. Iriarte,I. Flores
Quantification of the impact of endometriosis symptoms on health‐related quality of life and work productivity
Fertil Steril, 96 (2011), pp. 107-112 http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.04.095
3
C.J. Pope,V. Sharma,S. Sharma,D. Mazmanian
A systematic review of the association between psychiatric disturbances and endometriosis
J Obstet Gynaecol Can, 37 (2015), pp. 1006-1015
4
A.L. Hsu,I. Khachikyan,P. Stratton
Invasive and noninvasive methods for the diagnosis of endometriosis
Clin Obstet Gynecol, 53 (2010), pp. 413-419 http://dx.doi.org/10.1097/GRF.0b013e3181db7ce8
5
S.H. Ahn,S.P. Monsanto,C. Miller,S.S. Singh,R. Thomas,C. Tayade
Pathophysiology and immune dysfunction in endometriosis
Biomed Res Int, 2015 (2015), pp. 795976 http://dx.doi.org/10.1155/2015/795976
6
A.B. Trovó de Marqui
Genetic polymorphisms and endometriosis: contribution of genes that regulate vascular function and tissue remodeling
Rev Assoc Med Bras, 58 (2012), pp. 620-632
7
P. Bellelis,S. Podgaec,M.S. Abrão
Environmental factors and endometriosis
Rev Assoc Med Bras, 57 (2011), pp. 448-452
8
R.K. Shukla,S. Kant,B. Mittal,S. Bhattacharya
Polymorphism of cytochrome p450, glutathione‐s‐transferase and N‐acetyltransferases: influence on lung cancer susceptibility
Niger J Med, 19 (2010), pp. 257-263
9
R.A. de Mello
Genetic polymorphisms and non‐small‐cell lung cancer: future paradigms
Einstein (Sao Paulo), 12 (2014), pp. 524-526
10
B. Köberle,B. Koch,B.M. Fischer,A. Hartwig
Single nucleotide polymorphisms in DNA repair genes and putative cancer risk
Arch Toxicol, 90 (2016), pp. 2369-2388 http://dx.doi.org/10.1007/s00204-016-1771-2
11
D.B. Victorino,M.F. Godoy,E.M. Goloni-Bertollo,E.C. Pavarino
Meta‐analysis of methylenetetrahydrofolate reductase maternal gene in Down's syndrome: increased susceptibility in women carriers of the MTHFR 677T allele
Mol Biol Rep, 41 (2014), pp. 5491-5504 http://dx.doi.org/10.1007/s11033-014-3424-y
12
A.B. Trovó de Marqui
Turner syndrome and genetic polymorphism: a systematic review
Rev Paul Pediatr, 33 (2015), pp. 364-371 http://dx.doi.org/10.1016/j.rpped.2014.11.014
13
R.A. Jackson,M.L. Nguyen,A.N. Barrett,Y.Y. Tan,M.A. Choolani,E.S. Chen
Synthetic combinations of missense polymorphic genetic changes underlying Down's syndrome susceptibility
Cell Mol Life Sci, (2016),
14
L. Casarini,M. Simoni
Gene polymorphisms in female reproduction
Methods Mol Biol, 1154 (2014), pp. 75-90 http://dx.doi.org/10.1007/978-1-4939-0659-8_4
15
M. Simoni,C.B. Tempfer,B. Destenaves,B.C. Fauser
Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders. Part I: Polycystic ovary syndrome and ovarian response
Hum Reprod Update, 14 (2008), pp. 459-484 http://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmn024
16
M. Hassani,K. Saliminejad,M. Heidarizadeh,K. Kamali,T. Memariani,H.R. Khorram Khorshid
Association study of glutathione S‐transferase polymorphisms and risk of endometriosis in an Iranian population
Int J Reprod Biomed (Yazd), 14 (2016), pp. 241-246
17
K.S. Silva,K.K. Moura
Genetic polymorphisms in patients with endometriosis: an analytical study in Goiania (Central West of Brazil)
Genet Mol Res, (2016), pp. 15
18
H. Zhang,Z. Zhang,G. Li,S. Wang,S. Zhang,B. Xie
Association of FCRL3 genetic polymorphisms with endometriosis‐related infertility risk: an independent study in Han Chinese
Medicine (Baltimore), 94 (2015), pp. e1168
19
C.W. Yang,C.Y. Chang,M.T. Lai,H.W. Chang,C.C. Lu,Y. Chen
Genetic variations of MUC17 are associated with endometriosis development and related infertility
20
C.R. Schmitz,C.A. Souza,V.K. Genro,U. Matte,Conto Ed,J.S. Cunha-Filho
LH (Trp8Arg/Ile15Thr), LHR (insLQ) and FSHR (Asn680Ser) polymorphisms genotypic prevalence in women with endometriosis and infertility
J Assist Reprod Genet, 32 (2015), pp. 991-997 http://dx.doi.org/10.1007/s10815-015-0477-3
21
M. Sahmani,M. Darabi,M. Darabi,T. Dabaghi,S.A. Alizadeh,R. Najafipour
The 763C>G polymorphism of the secretory PLA2IIa gene is associated with endometriosis in Iranian women
Int J Fertil Steril, 8 (2015), pp. 437-444
22
D.M. Christofolini,A. Amaro,F. Mafra,A. Sonnewend,B. Bianco,C.P. Barbosa
CYP2C19 polymorphism increases the risk of endometriosis
J Assist Reprod Genet, 32 (2015), pp. 91-94 http://dx.doi.org/10.1007/s10815-014-0356-3
23
S. Govatati,K. Challa,S.B. Reddy,K. Pramod,M. Deenadayal,B. Chakravarty
BRCA1 alterations are associated with endometriosis, but BRCA2 alterations show no detectable endometriosis risk: a study in Indian population
J Assist Reprod Genet, 32 (2015), pp. 277-285 http://dx.doi.org/10.1007/s10815-014-0379-9
24
M.S. Farahani,S. Shahbazi,S.A. Moghaddam,R. Mahdian
Evaluation of KRAS gene expression and LCS6 variant in genomic and cell‐free DNA of Iranian women with endometriosis
Reprod Sci, 22 (2015), pp. 679-684 http://dx.doi.org/10.1177/1933719114556478
25
J.A. Perini,J.V. Cardoso,P.T. Berardo,R. Vianna-Jorge,L.E. Nasciutti,M. Bellodi-Privato
Role of vascular endothelial growth factor polymorphisms (‐2578C>A, ‐460 T>C, ‐1154G>A, +405G>C and +936C>T) in endometriosis: a case‐control study with Brazilians
BMC Womens Health, 14 (2014), pp. 117 http://dx.doi.org/10.1186/1472-6874-14-117
26
C.B. Oliveira,P. Falagan-Lotsch,M.G. Souza,R.P. Santos,F. Encinas,H. Teles
Association between the epidermal growth factor gene polymorphism and endometriosis in women from Brazil
Genet Mol Res, 13 (2014), pp. 7239-7245 http://dx.doi.org/10.4238/2014.September.5.8
27
C.M. Camargo-Kosugi,P. D’Amora,J.P. Kleine,C.V. Carvalho,H. Sato,E. Schor
TP53 gene polymorphisms at codons 11, 72, and 248 and association with endometriosis in a Brazilian population
Genet Mol Res, 13 (2014), pp. 6503-6511 http://dx.doi.org/10.4238/2014.August.26.1
28
L. Wang,X. Lu,D. Wang,W. Qu,W. Li,X. Xu
CYP19 gene variant confers susceptibility to endometriosis‐associated infertility in Chinese women
Exp Mol Med, 46 (2014), pp. e103 http://dx.doi.org/10.1038/emm.2014.31
29
F. Megiorni,S. Resta,D. Yazdanian,G. Cavaggioni,C. Lia,P. Benedetti Panici
Lack of association between serotonin transporter 5‐HTT gene polymorphism and endometriosis in an Italian patient population
J Negat Results Biomed, 13 (2014), pp. 12 http://dx.doi.org/10.1186/1477-5751-13-12
30
C.B. Tempfer,M. Simoni,B. Destenaves,B.C. Fauser
Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders: part II‐endometriosis
Hum Reprod Update, 15 (2009), pp. 97-118 http://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmn040
31
B. Ding,W. Sun,S. Han,Y. Cai,M. Ren
Polymorphisms of glutathione S‐transferase M1 (GSTM1) and T1 (GSTT1) and endometriosis risk: a meta‐analysis
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 183 (2014), pp. 114-120 http://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2014.10.032
32
H. Zhu,J. Bao,S. Liu,Q. Chen,H. Shen
Null genotypes of GSTM1 and GSTT1 and endometriosis risk: a meta‐analysis of 25 case‐control studies
33
X.P. Chen,D.F. Xu,W.H. Xu,J. Yao,S.M. Fu
Glutathione‐S‐transferases M1/T1 gene polymorphisms and endometriosis: a meta‐analysis in Chinese populations
Gynecol Endocrinol, 31 (2015), pp. 840-845 http://dx.doi.org/10.3109/09513590.2015.1080681
34
H. Li,Y. Zhang
Glutathione S‐transferase M1 polymorphism and endometriosis susceptibility: a meta‐analysis
J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris), 44 (2015), pp. 136-144
35
X. Xin,Z. Jin,H. Gu,Y. Li,T. Wu,T. Hua
Association between glutathione S‐transferase M1/T1 gene polymorphisms and susceptibility to endometriosis: A systematic review and meta‐analysis
Exp Ther Med, 11 (2016), pp. 1633-1646 http://dx.doi.org/10.3892/etm.2016.3110
36
X. Chen,Y. Yan,P. Li,Z. Yang,L. Qin,W. Mo
Association of GSTP1‐313A/G polymorphisms and endometriosis risk: a meta‐analysis of case‐control studies
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 171 (2013), pp. 362-367 http://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2013.10.005
Autor para correspondência. (Alessandra Bernadete Trovó de Marqui alessandratrovo@hotmail.com)
Reprod Clim 2017;32:48-52 - Vol. 32 Núm.1 DOI: 10.1016/j.recli.2016.10.003